Différents modèles d'étude ont permis d'attribuer successivement à l'éosinophile les caractères d'une cellule bénéfique ou d'une cellule néfaste pour l'hôte. Ce polynucléaire peut détruire des parasites, au moins in vitro, mais possède aussi la propriété de pérenniser ou d'amplifier une réaction inflammatoire, notamment dans l'asthme. Ces observations ont eu le mérite de mettre l'accent sur les multiples potentialités fonctionnelles d'une cellule capable d'intégrer les différents signaux émanant de son environnement (figure 1). Les médiateurs actifs sur la lignée éosinophile agissent sur la différenciation des progéniteurs hématopoïétiques et/ou favorisent la mobilisation puis la domiciliation des polynucléaires éosinophiles dans différents sites tissulaires.
 
 

Eosinophiles : récepteurs et signaux

L'éosinophile exprime des récepteurs de surface pour des facteurs de croissance et des cytokines (GM-CSF, IL-3, IL-4, IL-5, IL-2 ...) ; pour des facteurs chimiotactiques (chemokines, cytokines, anaphylatoxines, médiateurs lipidiques...) mais aussi pour de nombreux médiateurs de la réponse immune ou des réactions d'hypersensibilité (IgG, IgA, IgE, fractions effectrices ou régulatrices du système du complément...) (figure 2).
L'identification de molécules d'adhérence à la surface des éosinophiles (Tableau I) a permis de mieux appréhender les principaux événements qui régulent les processus de migration, de diapédèse des éosinophiles. Après une étape de décélération des leucocytes à la surface de l'endothélium ou phénomène de "rolling" (interactions Sialomucines /Sélectines), les éosinophiles pré-activés ("primed eosinophils") par des facteurs variés (C5a, PAF-acether, IL-3, IL-5, RANTES, MCP-3, éotaxine, ...) adhèrent plus fortement à la cellule endothéliale par l'interaction entre les intégrines (éosinophiles) et les molécules de la superfamille des immunoglobulines (cellules endothéliales). Ces mêmes interactions favorisent les processus de migration trans-endothéliale et permettent à l'éosinophile d'entrer en contact avec les éléments de la matrice extracellulaire.
L'absence de certaines molécules d'adhérence à la surface du neutrophile, ce qui paraît être le cas pour VLA-4, explique que seul l'éosinophile sera recruté dans certains foyers inflammatoires. Par ailleurs, la modulation de l'expression de ces molécules d'adhérence, notamment à la surface de certaines cellules endothéliales, conditionnera la domiciliation sélective des éosinophiles. Dans certaines circonstances, la mobilisation des éosinophiles dans un tissu cible et leur activation locale sont le résultat d'événements régulés que l'on peut maîtriser. Dans un modèle d'asthme expérimental, le blocage des interactions entre certaines molécules d'adhérence, par un anticorps monoclonal anti-ICAM-1, entraîne une diminution significative de l'infiltrat tissulaire en éosinophiles et une atténuation de l'hyperactivité bronchique. Dans d'autres circonstances, les mécanismes à l'origine d'un afflux local ou d'une dégranulation des éosinophiles restent mystérieux (dérégulation du processus d'apoptose, nécrose avec libération massive et non contrôlée des médiateurs ?...).

L'éosinophile pré-activé et recruté aura la capacité d'exprimer localement de nouveaux récepteurs de surface (néo-expression ou augmentation du nombre ou de l'affinité du récepteur). En fonction de ce nouveau phénotype membranaire, l'éosinophile sera plus sensible à l'action de tel ou tel médiateur présent dans son environnement (figure 3). Ainsi l'identification récente d'un récepteur de forte affinité pour l'IgE (Fce RI) à la surface de certaines populations d'éosinophiles humains permet d'envisager sous un jour nouveau le rôle physiologique de l'éosinophile.
 
 

Potentialités fonctionnelles de l'éosinophile

L'éosinophile présente à la fois les caractères d'une cellule cytotoxique , d'une cellule inflammatoire et d'une cellule immunorégulatrice. Ce polynucléaire se distingue par la présence d'un noyau bilobé "en bissac" et surtout par l'existence dans le cytoplasme d'une vingtaine de granules spécifiques qui, en raison de leur contenu en protéines basiques, donnent à la cellule un aspect rouge orangé caractéristique sur les frottis colorés (affinité tinctoriale particulière de ces granulations pour les colorants acides tels que l'éosine).

L'éosinophile est une cellule effectrice capable de libérer ces protéines basiques cytolytiques (les protéines cationiques) mais aussi de produire des dérivés réactifs toxiques de l'oxygène tels que des anions superoxydes (présence d'enzymes du métabolisme oxydatif dans des structures vésiculo-tubulaires)(figure 4). Les granules spécifiques, granulations secondaires de forme sphérique ou ellipsoïde, apparaissent au stade de promyélocyte. Leur étude en microscopie électronique révèle l'existence d'une inclusion cristalline dense aux électrons (le "core" ou le cristalloïde) et d'une matrice périphérique plus claire.
Les protéines basiques sont, soit dans le "cristalloïde" central (Major Basic Protein ou MBP), soit dans la matrice (Neurotoxine ou EDN/EPX, Peroxydase ou EPO, Protéine Cationique de l'Eosinophile ou ECP). Outre leur propriété cytotoxique, l'EDN/EPX et l'ECP ont une activité catalytique ribo-nucléasique. Des taux élevés de MBP, compatibles avec une activité cytotoxique, ont été retrouvés dans différents liquides biologiques (sérum, liquide de lavage alvéolaire...) notamment dans l'asthme grave. C'est surtout l'immunodosage de l'ECP qui a connu de multiples applications en clinique . L'ensemble des protéines basiques peut être libéré dans l'environnement après exocytose des granules. Les travaux de Dvorak ont néanmoins montré qu'il pouvait exister un processus de libération sélective ("Peace mealdegranulation") des médiateurs (figure 5). Ces données soulignent l'intérêt du dosage, en parallèle, des différents médiateurs (MBP, EPO, EDN) pour mieux appréhender le profil d'activation de l'éosinophile.

L'éosinophile est aussi une cellule inflammatoire, capable de libérer des médiateurs lipidiques (leucotriènes, prostaglandines, thromboxane B2, facteur d'activation plaquettaire ou PAF-acether...), des chemokines (RANTES, MIP-1a , IL-8) ou des cytokines pro-inflammatoires (IL-1, IL-6, TNFa ). Les métabolites de l'acide arachidonique sont présents dans des inclusions denses observables en microscopie électronique ("lipid bodies"). Leur nombre s'accroît lorsque la cellule est activée.

L'éosinophile possède enfin les propriétés d'unecellule immunocompétente capable de produire des cytokines impliquées à différentes étapes de la réponse immunitaire (figure 6). Il synthétise ses propres facteurs de croissance et d'activation (GM-CSF, IL-3, IL-5) et génère des produits qui participent à la cicatrisation, au remodelage tissulaire et à l'angiogénèse (TGFa , TGFb). Certaines de ces cytokines sont stockées dans les granules spécifiques.
 
 
 
 

Eosinophilie et pathologies

Une hyperéosinophilie rend compte de la mise en jeu de multiples mécanismes inducteurs potentiels. Elle témoigne, le plus souvent, d'une hyper-production médullaire ("éosinophilopoïèse") mais peut aussi être liée à un recrutement accru du pool de réserve médullaire (rôle de facteurs chimiotactiques) ou à la participation d'autres processus plus hypothétiques (blocage des mécanismes d'apoptose, mobilisation d'un pool marginé ou éventuel recyclage d'éosinophiles tissulaires ?). La définition exacte des conditions de survenue d'une hyperéosinophilie reste encore souvent imprécise. Ceci est particulièrement vrai dans le cadre hétérogène des syndromes hyperéosinophiliques.

Le rôle de médiateurs de la réponse immune ou de réactions d'hypersensibilité, bien que non exclusif, apparaît souvent déterminant dans l'induction d'une hyperéosinophilie (rôle des cytokines et facteurs de croissance : IL-3, GM-CSF, IL-5 ; rôle des médiateurs lipidiques : PAF-acether LTB4 ; rôle des anaphylatoxines). Des chémokines actives sur les éléments de la lignée éosinophile ont été récemment identifiées, notamment l'éotaxine et le MCP-4 (Tableau II)

Dans certaines hémopathies, l'hyperéosinophilie témoigne de la prolifération d'un clone cellulaire producteur de cytokines actives sur la lignée éosinophile. L'analyse du profil de sécrétion de cytokines par les lymphocytes a permis d'individualiser une sous-population Th1 (production d'interféron g, ...) et une sous population Th2 (production d'IL-4, d'IL-5...) qui se contrôlent mutuellement. Toute altération de cet équilibre Th1-Th2 peut être à l'origine de processus immunopathologiques variés. Ainsi, un déséquilibre en faveur des populations Th2 peut entraîner un état atopique, induire une hyper-production d'IgE ou favoriser une hyperéosinophilie sanguine. Une telle anomalie, avec dérégulation des Th2, a été mise en évidence dans le syndrome hyperéosinophile.

L'hyperéosinophilie peut aussi être la conséquence d'une anomalie de synthèse de cytokines en relation avec certains réarrangements chromosomiques. Sur le chromosome 5 sont situés les gènes codant pour le GM-CSF, l'IL-3 et l'IL-5. La translocation du fragment 5q peut mettre ces gènes sous contrôle de nouveaux promoteurs et favoriser ainsi une sur-expression non contrôlée de ces gènes avec le développement d'une hyperéosinophilie.
 
 

Devant toute hyperéosinophilie non contrôlée, l'identification et la validation de nouveaux marqueurs d'activité de la maladie s'avèrent indispensables depuis la découverte des fonctions pathogènes potentielles de l'éosinophile. La numération des éosinophiles sanguins n'est qu'un indicateur très partiel. Il n'existe pas, en effet, de corrélation stricte entre le niveau de l'hyperéosinophilie et le risque d'atteinte tissulaire dépendant des éosinophiles. Des analyses morphologiques et l'étude de la densité cellulaire ont permis d'identifier des sous-populations d'éosinophiles. La pertinence de ces observations a été confirmée par l'analyse comparée de leurs fonctions. Elles ont mis en évidence le caractère activé des éosinophiles dénommés "hypodenses" (hypogranulation et/ou diminution de la taille des granules spécifiques et/ou nombre accru de corps lipidiques et/ou formation de vacuoles...). Ce critère d'hypo-densité ne suffit pas à définir une population toxique pour l'hôte. Leur présence a été confirmée dans différentes situations où n'apparaissent ni cardiopathies ni neuropathies. De nombreux paramètres sont en cours d'évaluation pour tenter de définir, à l'intérieur des populations hypodenses, les cellules "agressives" et les facteurs qui les induisent.
La séquence des événements moléculaires qui confèrent à l'éosinophile un spectre d'activités protectrices ou délétères doit être précisée. L'expression de certaines de ces fonctions est très dépendante de la mise en jeu de récepteurs de surface qui transmettent, selon un certain profil, les signaux d'activation qui conduisent à la libération contrôlée des médiateurs. Dans cette perspective, l'analyse du phénotype membranaire de différentes populations sélectionnées d'éosinophiles (cellules au repos ou à différents stades du maturation ou d'activation) peut apporter d'utiles informations.
 
 

Conclusion

L'éosinophile est considéré aujourd'hui comme une cellule néfaste alors que pendant de longues années, son rôle était sous estimé ou se limitait à une fonction de régulation (blocage de l'action des médiateurs anaphylactiques). Sa fonction effectrice a ensuite été révélée par des études in vitro (lyse de larves parasitaires). Pour mieux comprendre les potentialités fonctionnelles in vivo de l'éosinophile et connaître les facteurs qui conditionnent son programme fonctionnel, l'analyse de l'intégration des signaux et co-signaux membranaires adressés à la cellule, lors de sa migration dans un foyer inflammatoire, sera sans nul doute très contributive.